Le origini della cittadina risalgono almeno all'età
tardo-romana, anche se la recente scoperta della nave romana di Valle Ponti ("Fortuna Maris") lascia ipotizzare un popolamento più antico: Comacchio, dunque, quale erede della città etrusca di Spina.
I comacchiesi, popolo di abili navigatori e pescatori, hanno fatto delle pesca e del commercio del sale fonte di sostentamento per secoli.
Comacchio ha conosciuto il suo periodo di massimo splendore nel secolo XVI, quando il cardinale Giovan Battista Pallotta ne ridisegnò l'urbanistica, edificando i monumenti che ancora oggi la caratterizzano.
Lungo il canale sono attraccate le tipiche barche di valle (batane), sulle quali è possibile salire per visitare la città da un punto di vista più suggestivo.